Nós vamos discorrer sobre as diversas expressões clínicas através das quais a depressão se manifesta, de uma maneira mais vívida e colorida do que aquela apresentada na "bíblia" da psiquiatria norte-americana, o tradicional e ortodoxo "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", melhor conhecido pela sigla DSM-IV.

O presente trabalho traduz o conhecimento recolhido do acompanhamento de centenas de pacientes, no decorrer dos últimos 16 anos, bem como de nossa própria experiência, vitimados que fomos, pessoalmente, por essa enfermidade, de 1986 a 1990.

Comecemos pela forma mais clássica, mais tradicional - a chamada depressão melancólica, em que a intensidade maior dos sintomas se faz sentir logo ao despertar. Aquela em que o indivíduo, acometido de uma inexplicável fadiga, nada deseja e não possuí motivação para deixar a cama, após uma noite, via de regra mal dormida, de um sono fragmentado de duração inferior àquela que existia previamente. Um despertar sombrio e desesperançado: "Levantar para que? Para enfrentar mais um dia de dissabores e tristezas? Levantar para encarar as agruras da existência? Se a vida é um fardo tão pesado...". Tudo é percebido sob uma ótica negra ou cinzenta. O que antes causava prazer, faz-se agora, no mínimo, indiferente. Nenhuma perspectiva favorável parece possível. A auto-estima se reduz ou desaparece. Não importa se lá fora o sol brilha e os pássaros estão cantando, já que uma espécie de mortalha se interpõe entre a pessoa e o mundo que a cerca.

Ao lado da indiferença, da fadiga, da astenia, da tristeza e da desesperança, o paciente é tomado de uma avassaladora angústia que, principalmente quando ele se afasta do seu nicho de segurança (seja a cama ou o lar), as vezes evolui para o estado de pânico. Com frequência, são também assediados por pensamentos de morte e de suicídio. Muitos chegam mesmo a planejar sua saída do cenário da vida. Diversos passam do pensamento à ação. Dentre esses, alguns realizam seu intento e...morrem.

A maioria dos suicidas pertencem ao grupo dos portadores da depressão dita bipolar, anteriormente rotulada de psicose maníaco - depressiva, o fato ocorrendo mais freqüentemente quando do início do tratamento medicamentoso. É como se, no paciente em estado melancólico, desprovido de qualquer vontade, quando esta começa a retornar, o desejo de morrer surge antes do de viver. Ou então é um ato de desespero visando escapar da insuportável angústia de que se sente acometido na fase maníaca do processo. Ressalte-se que, entre os portadores de depressão unipolar, o suicídio ou a tentativa de o cometer também são passíveis de ocorrer, embora em menor número de casos.

Alguns pacientes (e agora volto a me referir apenas aos unipolares) sentem-se de tal forma psicologicamente deprimidos e fisicamente exaustos que não atendem a apelos para deixar o leito. Quando muito, limitam-se a se levantar para receber um mínimo de alimentação e para atender às necessidades fisiológicas. Os que, com grande esforço, se erguem pela exigência de terem de trabalhar, o fazem lentamente, e vão se arrastando no decorrer do dia, de ombros caídos, olhar vazio, expressão de tristeza no semblante, sem apetite, dando, aos que o rodeiam, a impressão de amargura e de um quase absoluto desinteresse por fatos e coisas. Alguns mostram-se facilmente irritáveis, outros, totalmente indiferentes. Mas todos com a capacidade produtiva sempre aquém das suas reais possibilidades.

A maioria dos pacientes deprimidos, contudo, não apresentam esse quadro tão característico e tão facilmente reconhecível. Na verdade, a depressão tem muitas faces.

Existe uma forma dita paradoxal, na qual o indivíduo mostra-se relativamente ativo, embora triste, muito ansioso, com hipersonia em vez de insônia e com hiperfagia no lugar da falta de apetite.

Em outras situações (e elas são mais comuns do que se imagina), temos a modalidade dita "mascarada", em que o paciente não acusa baixa significativa do humor, o quadro se caracterizando apenas por extrema ansiedade ( com ou sem ocasionais surtos de pânico). Porém, uma boa anamnese constata que a pessoa costuma ser acometida de momentos de desânimo e tristeza. A prova terapêutica nesses casos é, via de regra, decisiva para firmar o diagnóstico: a intensa ansiedade não cede à ação dos ansiolíticos mas, quase sempre, se atenua bastante frente aos agentes ditos "antidepressivos".

Temos também a "distimia". Antes, essa alteração do humor era tida como algo inerente à estrutura psicológica do indivíduo, uma "maneira de ser" caracterizada por um estado permanente de falta de entusiasmo pelas coisas, as vezes associado a um certo grau de tristeza. A pessoa em questão soe insistir que não se considera uma deprimida , mas admite que, em relação a familiares e amigos em geral, seu "estado de espírito" situa-se, quase sempre, um tanto abaixo da linha da normalidade do humor. Uma espécie de "mini depressão". No passado (e ainda hoje), muitos médicos limitavam-se, ou limitam-se, nesses casos, a usar frases de conforto (sic), como:" Não se preocupe, isso faz parte da sua natureza. Procure se divertir, passear mais..." E, no máximo, prescreviam ou prescrevem algum tipo de "revitalizante". E só... Atualmente, os profissionais mais esclarecidos no assunto, utilizam, com bastante sucesso, no tratamento das distmias, doses moderadas de antidepressivos, via de regra, antirecaptadores de serotonina e nor-adrenalina.

Finalmente, existe um grupo (relativamente numeroso) de deprimidos, cuja principal e, as vezes, única queixa, é fadiga ou astenia, mais ou menos acentuada, acompanhada, na maioria dos casos, de peso nas pernas, com dores na musculatura das coxas e sensação de contratura e dor nos músculos das panturrilhas, sem que se encontre, para essa sintomatologia, nenhuma patologia clínica que a justifique. Também aqui, uma anamnese bem conduzida revela que o paciente, seja homem ou mulher, apresenta um nível de ansiedade acima do normalmente observável e, vez por outra, momentos transitórios de inexplicável tristeza.

Assim, estabelecemos cinco diferentes tipos principais de depressão, segundo a predominância de determinados sintomas, e aos quais convencionamos denominar: Tipo I - melancólica Tipo II - paradoxal Tipo III - mascarada Tipo IV - distímica Tipo V - astênica.

E é precisamente para os pacientes deste último grupo que nós, há cerca de três anos e nove meses, viemos dedicando especial atenção. Principalmente porque, em tais casos, uma certa substância, apresentada apenas como um analgésico, e que possui, na verdade, outras ações farmacológicas, costuma produzir resultados eficazes e quase imediatos sobre a fadiga e as dores musculares. O nome dessa substância é "tramadol".

No Brasil o tramadol está comercializado como Tramal e Sylador. Na bula de ambos a única indicação assinalada é o combate à dor (ação analgésica). Em nenhum momento existe qualquer referência à uma ação antidepressiva, embora nas "Informações Técnicas" esteja assinalado que o tramadol inibe, discretamente, a recaptação da serotonina e da nor-adrenalina ! Também, até onde nos foi possível determinar, não existe, na literatura médica nacional, qualquer referência a um efeito antidepressivo da substância. No entanto, constatamos, através de pesquisa na Internet, a existência de diversos trabalhos atestando esse efeito e, assim, comprovando o que, pela observação clínica, há muito vínhamos suspeitando.

O tramadol é um derivado do núcleo químico ciclohexanol, com atividade agonística em relação aos receptores opiáceos mu. Sob a forma de hidrocloreto de (+/-) tramadol, um análogo sintético da codeina, ele possui uma ação analgésica central com baixa seletividade para os referidos receptores. Seus dois principais metabolitos, (+) O-desmethyltramadol e (-) O-desmethyltramadol mostram maior afinidade pelos receptores opióides do que a substância mãe. Ainda assim, a afinidade desses metabolitos pelos receptores um é também baixa: 6.000 vezes menor que a da morfina !

Efeitos colaterais, quando ocorrem, são leves; náusea e sonolência sendo os mais comuns. O tramadol não deve ser administrado a pacientes recebendo inibidores da monoaminooxidase e o uso de antidepressivos tricíclicos deve ser evitado.

Pelas suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas não é de se esperar que o tramadol cause dependência significativa, sendo também muito pequeno o número de pacientes que desenvolvem tolerância.

Além disso, e em contraposição a outros opiáceos, a ação analgésica do tramadol é apenas parcialmente inibida pelo antagonista naloxone, o que sugere a existência de outros mecanismos de ação. Isto ficou demonstrado pela descoberta de uma atividade monoaminérgica. O (+/-) tramadol é uma mistura racêmica de dois enantiômeros, cada um apresentando diferentes afinidades para vários receptores. O (+) tramadol é um agonista seletivo dos receptores mu e inibe, preferencialmente, a recaptação da serotonina. O (-) tramadol inibe, principalmente, a recaptação da nor-adrenalina. A ação desses dois enantiômeros é, ao mesmo tempo, complementar e sinérgica, do que resulta o efeito analgésico do (+/-) tramadol.

Contudo, seus efeitos no processo depressivo diferem, significativamente, daqueles produzidos pelos inibidores clássicos da recaptação de serotonina e nor-adrenalina, como é o caso, por exemplo, da sertralina.. Estes inibidores levam semanas para produzirem a resposta antidepressiva clínica , ao passo que o tramadol age dentro de 60 a 90 minutos após a ingestão do medicamento. Logo, tem de haver mecanismos alternativos além da inibição da recaptação da serotonina e da nor-adrenalina a nível das sinápses.

Os peptídeos opióides endógenos inibem o eixo hipotálamo -pituitária -supra-renal, diminuindo a liberação dos fatores liberadores da corticotrofina e, consequentemente, a de cortisol, um reconhecido ativador do processo depressivo. E o tramadol age exatamente como um peptídeo opióde endógeno, uma vez que ele é, de fato, uma encefalina sintética. Por outro lado, como está bem demonstrado na "cascata" da Síndrome de Deficiência da Recompensa, a encefalina facilita a penetração de dopamina nos receptores pós-sinápticos D2 do hipocampo e do núcleo accumbens, promovendo sentimentos de recompensa, prazer e bem- estar.

A propósito: o papel da dopamina na depressão não tem recebido, lamentavelmente, a nosso ver, o destaque que merece !

De qualquer forma, independentemente dos mecanismos envolvidos, o fato é que o tramadol reduz, acentuadamente, a sensação de fadiga/astenia, o peso nas pernas e a dor muscular nos membros inferiores. Isto ficou claramente evidenciado na pesquisa clínica que realizamos.

Nos últimos três anos e nove meses, diagnosticamos e acompanhamos 94 pacientes (56 mulheres e 38 homens), as idades variando entre 25 e 65 anos, com diferentes tipos de depressão, conforme estabelecido por anamnese e exame clínico, bem como pelo clássico "Clinical Depression Screening Test", ao qual acrescentamos uma escala de valores e que passaremos a descrever.

Ele consiste de dez perguntas para as quais foi solicitado aos pacientes que dessem um número (de 0 a 6) segundo o grau de frequência e intensidade dos sintomas relacionados e de acordo com o seguinte critério: 0 - ausente 1 - moderado e pouco frequente 2- moderado e muito frequente 3 - moderado e permanente 4 - intenso e pouco frequente 5- intenso e muito frequente 6 -intenso e permanente

Baseados nos resultados obtidos com o Teste, selecionamos 24 pacientes (25.5% da amostragem total), cujos sintomas predominantes eram fadiga/astenia, peso e dores nos membros inferiores, caracterizando a depressão do tipo astênico. Tentamos contata-los, mas apenas localizamos 20. Destes, um recusou-se a participar da pesquisa e um outro abandonou-a antes do seu término, sem justificar porque. Dessa forma, o estudo foi completado com 18 pacientes (10 mulheres e 8 homens).

Foram incluídos no grupo "astênico" aqueles indivíduos que no "Clinical Depression Screening Test" assinalaram 5 ou 6 pontos no item referente à fadiga/astenia e dores, sem que idênticas pontuações houvessem ocorrido em mais de dois dos demais itens. Para melhor esclarecimento, apresentaremos dois casos, bastante elucidativos em relação ao que estamos pretendendo caracterizar.

Caso no 04- Paciente M.J.S., do sexo feminino, 39 anos. Teste: Tristeza ou irritabilidade - 4 pts. Perda de interesse ou prazer relacionada à atividades antes prazerosas - 3 pts. Alterações de peso ou apetite - 0 pts Alterações do padrão de sono - 2 pts Sentimento de culpa - 0 pts. Incapacidade para se concentrar, lembrar fatos ou coisas e tomar decisões - 0 pts. Fadiga, perda de energia, peso e dores musculares nos membros inferiores - 5 pts. Inquietude ou redução da atividade, percebida por terceiros - 0 pts Sentimento de desesperança ou inutilidade - 1 pts Pensamentos de morte ou suicídio - 0 pts.

Caso no 16 - Paciente L.C.G.T., do sexo masculino, 56 anos Teste Tristeza ou irritabilidade - 5 pts. Perda de interesse ou prazer relacionada à atividades antes prazerosas - 3 pts. Alterações de peso ou apetite - 0 pts Alterações do padrão de sono - 3 pts Sentimento de culpa - 0 pts. Incapacidade para se concentrar, lembrar fatos ou coisas e tomar decisões - 0 pts. Fadiga, perda de energia, peso e dores musculares nos membros inferiores - 6 pts. Inquietude ou redução da atividade, percebida por terceiros - 2 pts Sentimento de desesperança ou inutilidade - 0 pts Pensamentos de morte ou suicídio - 0 pts.

Em seguida, nove pacientes, escolhidos aleatoriamente, receberam, cada um, uma cápsula de Tramal 50 mg, para ser ingerida logo após o despertar, durante dez dias consecutivos. Os outros nove receberam, em iguais condições, uma cápsula de idêntica aparência contendo uma substância farmacologicamente inativa (placebo). Na fase subsequente, mantida a mesma metodologia, as amostragens foram cruzadas. Ou seja, os que haviam recebido a droga, passaram a receber placebo. E vice-versa. Tendo em conta a farmacodinâmica e a farmacocinética do tramadol, os pacientes foram informados que deveriam considerar a avaliação da frequência e intensidade dos sintomas no período de noventa minutos à oito horas após a ingestão do medicamento.

Em relação ao rigor que se deve impor ao processo metodológico, o caráter subjetivo da pesquisa, baseada em sintomas, poderia traduzir um dado negativo. Contudo, a consistência dos números demonstra que a subjetividade não influiu, pelo menos de maneira importante, na validade dos resultados.

Todos os nove pacientes que inicialmente receberam Tramal, acusaram que os sintomas fadiga e peso e/ou dores nos membros inferiores, cederam ou diminuíram significativamente, dentro de 40 a 90 minutos após a ingestão do medicamento, desde o primeiro dia de tratamento. Os que também se queixavam de tristeza ou irritabilidade, alegaram alívio desses sintomas. Dentre os que receberam placebo nessa primeira etapa, três referiram discreta melhora dos sintomas e seis não perceberam nenhuma alteração.

Após os grupos terem sido cruzados, tivemos os seguintes quadros: 1 - Dentre os que passaram a receber o placebo, sete acusaram a volta dos sintomas já no primeiro dia. Em três, a sintomatologia instalou-se com a mesma intensidade de antes da tomada do Tramal. Nos demais quatro ela foi evoluindo progressivamente, atingindo seu máximo no terceiro ou quarto dias. Nos dois pacientes restantes, os sintomas começaram a reaparecer no segundo ou terceiro dia, evoluindo em intensidade, também progressivamente. No décimo dia de placebo, em todos os nove pacientes, a sintomatologia era em tudo idêntica àquela existente antes do início da pesquisa.. 2 - Nos nove pacientes que passaram agora a receber o Tramal, a resposta terapêutica foi similar àquela assinalada pelos que haviam recebido a substância ativa na primeira etapa.

Considerando-se o efeito positivo do tramadol sobre os sintomas fadiga (astenia) e peso e dor nos membros inferiores, é importante assinalar que em catorze dos dezoito pacientes, tal efeito se estendeu além da hora de dormir. Quatro, contudo, relataram que, em alguns dias, ao final da tarde, os sintomas retornavam, embora com menor intensidade em relação ao período pré-tratamento. A ingestão de outra cápsula de Tramal 50 mg, em torno das 16-17 horas, fez com que, em todos, o re-aparecimento dos referidos sintomas deixasse de ocorrer.

Reações colaterais significativas não foram detectadas durante os dez dias de uso do tramadol. Um paciente referiu discreta náusea, de pouco tempo de duração, nos dois primeiros dias de tratamento. Três acusaram leve sonolência , também nos primeiros dias, mas que não os impediram de levar a cabo suas atividades habituais. Em contra partida, durante o uso de placebo, foram assinalados três casos de náusea e um de tonteira passageira.

Neste grupo de portadores de depressão "astênica", os segundos sintomas mais freqüentes foram aqueles constantes do item 01- tristeza e/ou irritabilidade. Daí terem sido incluídos na análise do presente estudo. E, como havíamos quantificado, desde o início, em todos os pacientes, a intensidade de cada sintoma, tornou-se possível uma avaliação estatística da diferença de resultados obtidos com a droga ativa e com o placebo, através do teste "t" de Student, cujos índices e equações mostramos a seguir:

Cálculo de "t"e "p " em função da diferença entre as médias de duas amostragens

Soma das diferenças dos valores individuais entre as duas amostragens [entre (di) e (dp) e entre (di) e (dt)] - Sd

Média das diferenças dos valores individuais[entre (di) e (dp) e entre (di) e (dt)] - m

[sendo (di) = valores pré-tratamento ou iniciais;(dp) = valores após placebo e (dt) = valores após tramadol].

Assim, tomando-se por referência os dados iniciais e do último dia de uso de cada uma dessas substâncias (Tramal ou placebo) e analisando apenas os sintomas constantes do item 07 do "Clinical Depression Screening Test", obtivemos o seguinte (Tabela I) :

Pac.	Inicial	Placebo	Tramal
01	6	6	0
02	6	6	1
03	5	3	0
04	5	5	1
05	6	6	2
06	5	5	1
07	6	6	0
08	6	6	1
09	5	5	3
10	5	5	0
11	6	4	2
12	5	5	1
13	6	6	1
14	5	5	1
15	6	6	2
16	6	6	3
17	5	5	0
18	6	4	0
Total	100	94	19

Buscando trabalhar apenas com duas diferenças, tomamos por base os valores individuais iniciais ou pré-tratamento (di) e deles subtraímos os valores obtidos após dez dias de placebo (dp) e após dez dias de Tramal (dt). Em seguida, calculamos, a partir de "dp" e "dt", os seguintes índices, de acordo com o teste "t" de Student :

Conclusão : em relação ao item 07 do "Clinical Depression Screening Test", a diferença entre o efeito do Tramal e o efeito do placebo é, do ponto de vista estatístico, altamente significativo.

Tomando-se, agora, por referência, os dados iniciais e do último dia de uso de cada uma dessas substâncias (Tramal ou placebo) e analisando apenas os sintomas constantes do item 01 do "Clinical Depression Screening Test", obtivemos o seguinte (Tabela II) :

Pac.	Inicial	Placebo	Tramal
01	1	1	0
02	0	0	0
03	0	0	0
04	4	2	0
05	0	1	0
06	3	3	1
07	2	2	0
08	1	1	1
09	4	4	1
10	2	2	o
11	2	1	o
12	3	2	0
13	11	1	1
14	0	0	0
15	2	2	0
16	5	4	1
17	0	0	0
18	3	3	1
Total	33	29	06

Aplicando-se as equações, temos: V (variância ) = 1.41 t = 3.96 0.01 < p < 0.001

Conclusão : em relação ao item 01 do "Clinical Depression Screening Test", a diferença entre o efeito do Tramal e o efeito do placebo é, do ponto de vista estatístico, significativo, embora não atingindo o alto nível de significância observado no item 07.

Conquanto o presente estudo tenha sido iniciado na terceira semana de janeiro do ano 2000, as dezoito pessoas envolvidas começaram a receber o tramadol ou o placebo em datas diferentes. Assim, a experiência só foi concluída na última semana de março do mesmo ano.

Desde então, catorze desses dezoito pacientes optaram por continuar tomando o tramadol (Tramal 50 mg), diariamente, antes do desjejum. Na ocasião em que essa decisão foi tomada, todos os pacientes realizaram exames de sangue, constando de: contagem hematológica, dosagem da creatinina e provas funcionais hepáticas (TGO, TGP, gama GT e fosfatase alcalina). Esses exames foram repetidos três e seis meses depois. Em nenhum deles foram observadas quaisquer alterações significativas que pudessem ser associadas ao uso do tramadol.

Do ponto de vista clínico, os efeitos positivos da substância continuam sendo constantes e consistentes. Ressalte-se, no entanto, que, sempre que algum paciente esquece de tomar o medicamento na hora determinada, a sintomatologia reaparece no decorrer do dia, conquanto com menor intensidade. Isto pode significar que o tramadol age apenas na sintomatologia e não na causa determinante do estado depressivo e/ou produz síndrome de abstinência..

De qualquer forma, na ausência de efeitos colaterais clínicos importantes e também de alterações negativas nos exames complementares realizados, é nossa opinião que, desde que se realizem avaliações periódicas clínicas e laboratoriais, a medicação deverá ser mantida. Pelo menos até que algum fator novo - se vier a ocorrer - determine que tal opinião seja modificada.

Até onde nos foi possível pesquisar, não encontramos em revistas, livros ou através da Internet, nenhum estudo clínico versando sobre o uso do tramadol em estados depressivos em humanos. Portanto, é bem possível que o atual trabalho constitua a primeira divulgação sobre o assunto. No entanto, devemos considerá-lo apenas como uma "comunicação prévia". Isto porque, para que se chegue a uma plena e definitiva conclusão a respeito do exato valor do tramadol no tratamento da depressão "astênica", necessitamos testar o seu uso em um número muito maior de pacientes e por um período de tempo bem mais longo.

Também, a nosso ver, parece justificável que se teste essa substância em outros tipos de depressão, como, por exemplo, a distimia.

E porque o tramadol age mais rapidamente, julgamos ainda válido verificar o efeito de sua associação com outros antidepressivos mais potentes, como a sertralina ou o citalopram (algo que, há algum tempo, estamos realizando), naqueles estados depressivos mais severos, em que a resposta terapêutica a esses antirecaptadores não esteja sendo satisfatória.

* - Prof.Titular da UFRJ. Livre-Docente pela UFF. Mestre pela UFRJ. "Fellow in Cardiovascular Research" pelo St. Vincent Charity Hospital (Cleveland, USA). Especialista em Nutrição. Especialista em Neurociências. Membro do Corpo Editorial da Revista Eletrônica "Cérebro & Mente" da UNICAMP. Membro Titular da Academia Brasileira de Medicina Militar.

Blum K., Cull JG, Braverman ER, Comings, DE. Reward Deficiency Syndrome. Am. Scientist. March-April. 1996

Burnett FE, Scott LV, Weaver MG, Medbak SH, Dinan, TG. The effect of naloxone on adrenocorticotropin and cortisol release: evidence for a reduced response in depression. J Affect Disord Jun; 53(3). 1998

Clinical Depression Screening Test. National Mental Health Association http://sandbox.xerox.com/pair/cw/testing.html

Dayer P, Desmeules J, Collart L. Pharmacology of tramadol. Drugs; 53 Suppl 2:18-24 1997

Frazer A, Molinoff PB, Winokur A Biological Bases of Brain Function and Disease. Daven Press. New York. 1994.

Gillen C, Haurand M, Kobelt DJ, Wendt S..Affinity, potency and efficacy of tramadol and its metabolites at the cloned human mu-opioid receptor Arch Pharmacol 362(2):116-21. 2000

Martins de Oliveira J., Amaral, JL. Princípios de Neurociência. Tecnopress. São Paulo. 1997

Rojas-Corrales MO, Gibert-Rahola J, Mico JA. Tramadol induces antidepressant-type effects in mice. Life Sci. 63(12).1998

Tejedor-Real P, Mico JA, Maldonado R, Roques BP, Gibert-Rahola J. Implication of endogenous opioid system in the learned helplessness model of depression. Pharmacol Biochem Behav Sep; 52(1).1995

Valle M, Garrido MJ, Pavon JM, Calvo R, Troconiz IF. (+)-O-Desmethyltramadol and (-)-O-Desmethyltramadol, in Rats. J Pharmacol Exp Ther. May 1; 293(2). 2000


Depressão Melancólica	Facies Depressivo	Distimia